如今的临床医生使用重组治疗蛋白质（例如单克隆抗体）治疗多种疾病，从自身免疫性疾病到癌症等等。然而，序列变异（SV）会导致治疗蛋白质的氨基酸发生不必要的变化，妨碍了这些治疗方法的生物加工和安全性。制药公司和政府监管机构都希望解决这个问题。

SV问题并不新鲜。2015年，当时在Novavax工作，现在担任比尔和梅琳达·盖茨医学研究所分析发展负责人的Oleg Borisov博士及其同事指出：“序列变异的发生导致了重组蛋白质治疗剂的异质性。确定生物治疗产品的序列变异概况对于提供其结构、制造一致性和产生细胞系的稳定性的证据至关重要。”

然而，这个问题仍然困扰着生物加工领域。2020年，当时在GSK工作，现在担任Pyxis Oncology分析发展和质量控制负责人的Aming Zhang博士及其同事写道：“由于对疗效和安全性的潜在影响，重组治疗蛋白质中由意外氨基酸替换引起的序列变异引起了监管机构和生物制药行业的越来越多的关注。”张博士及其同事提议，在重组治疗蛋白质中，一个氨基酸位点上的序列变异应该低于0.1%。

这并不是很大的变异量，这使得在生物加工过程中准确快速地检测SV变得困难。正如AstraZeneca生物制药研发分析科学主任Wei Xu博士及其同事在《美国质谱学会杂志》中所写：“尽管质谱仪器和软件近年来取得了进展，但检测和鉴定低水平的序列变异仍然具有相当的挑战性和耗时。”因此，这些科学家基于液相色谱质谱（LC-MS/MS）开发了一种新的峰值检测方法。使用这种方法，徐博士及其同事得出结论：“该工作流程能够识别出所有通过传统数据分析报告的序列变异，并且速度提高了20倍以上。”

毫无疑问，科学家们将继续推进分析和计算方法，以解决这种大海捞针般的搜索。重组治疗蛋白质的安全性和疗效取决于此。

(来源: Genetic Engineering & Biotechnology News)